Ana Luisa Guerrero
México, DF.- Tras la finalización del Proyecto Genoma Humano (HGP, por sus siglas en inglés) en el año 2003, en varios países se realizan investigaciones con el propósito de utilizar esa información en el desarrollo de medicina genómica para el cuidado de la salud, en especial en Islandia, Reino Unido y Estados Unidos. En México, trabajos de este tipo se llevan a cabo en el Laboratorio de Medicina Personalizada (Lamper) en la Unidad Guadalajara del Centro de Investigación y Asistencia en Tecnología y Diseño del Estado de Jalisco (CIATEJ).
Este laboratorio, único en su tipo en nuestro país, analiza y predice polimorfismos funcionales y blancos terapéuticos del genoma humano mediante software y algoritmos para optimizar biomoléculas y potenciales fármacos con mayor eficacia, especialmente en el tema de elicitores e inhibidores de péptidos antimicrobianos (APE y API, respectivamente, por sus siglas en inglés), considerando las variantes genéticas de los pacientes.
Estas investigaciones forman parte de las líneas institucionales de investigación de diagnóstico molecular y desarrollo y análisis de fármacos y moléculas.
Aunque el espacio físico del laboratorio es de reciente creación, el grupo de trabajo ha dado importantes resultados, por ejemplo cuatro solicitudes de patente basadas en APE y API, con colaboraciones de científicos de Reino Unido, Estados Unidos, Australia, Islandia y Finlandia.
El director del Lamper, el doctor Ernesto Prado Montes de Oca, comparte con la Agencia Informativa Conacyt que el trabajo que realizan sigue dos rutas: la primera, en el desarrollo de los APE y API; y la segunda, en el diseño de un software que predice el efecto patógeno de las variantes genéticas en los pacientes.
En la primera ruta, explica, elaboran y proponen los APE como una alternativa al suministro de ciertos medicamentos, entre ellos los antibióticos, los cuales provocan reacciones secundarias como fiebre y ototoxicidad inducidas, alergias, anafilaxis, necrosis hepática y el síndrome de Stevens-Johnson, inclusive, su uso puede llevar hasta la muerte.
Por su parte, los API enfocan sus esfuerzos en desarrollar un tratamiento contra la psoriasis, enfermedad que se sugiere se origina con una función anormal de la cCiatej atelicidina, un péptido antimicrobiano que se une al ADN del paciente y provoca una respuesta autoinmune.
En la segunda ruta se enfocan en el desarrollo de nuevas versiones del software que fue creado por miembros del Lamper, el cual predice polimorfismos funcionales en regiones promotoras de genes humanos relevantes en enfermedades y específicos de tejidos y/o líneas celulares.
Además, en conjunto con colaboradores nacionales e internacionales actualmente trabajan en la caracterización molecular de la tuberculosis, lepra, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA), periodontitis, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; leucemias, obesidad, enfermedades lisosomales, hemoglobinopatías y enfermedades respiratorias causadas por virus.
Moléculas exclusivas
Doctor en Genética Humana por el Centro de Investigación Biomédica de Occidente (CIBO) del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) y la Universidad de Guadalajara, con apoyo de una beca del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt) y otra del IMSS, el doctor Prado Montes de Oca ha estudiado los APE como una alternativa ante el uso de antibióticos, los cuales generan resistencia en las bacterias.
“Los elicitores de péptidos antimicrobianos son agentes físicos (clase I), químicos (clase II) o biológicos (clase III) que en contacto con células humanas inducen en ellas la expresión o sobreexpresión de los genes de péptidos antimicrobianos en cuestión de minutos y cuyo efecto puede durar varios días. Los de clase I se obtienen de los rayos del sol y focos UV (ultravioleta), los de clase II pueden ser vitaminas, ácidos nucleicos, carbohidratos o ácidos grasos o pueden obtenerse por síntesis química y/o enzimática; los de clase III pueden ser prebióticos o agentes potencialmente patógenos”, señala.
En entrevista, el investigador del CIATEJ —integrante del Sistema de Centros Públicos de Investigación del Conacyt— detalla que estas moléculas son exclusivas del grupo de investigación en que participa, pues no están en la naturaleza ni nadie más en el mundo las ha diseñado; por lo cual ya solicitaron la propiedad intelectual ante el Instituto Mexicano de Propiedad Industrial (IMPI) y ante el Tratado de Cooperación en Materia de Patentes (PCT, por sus siglas en inglés), a fin de tener los derechos de fabricación y explotación comercial.
“En el mundo se ha hecho muy poco en el diseño de elicitores, nadie lo está haciendo, fuimos los primeros porque el grupo que era líder—conformado por investigadores de Suecia, Islandia y Bangladesh— tiene algunas moléculas para reposicionar fármacos que ya están en el mercado, pero no están diseñando ni tienen una molécula nueva o que sea de su propiedad”, explica.
Por el contrario, las moléculas creadas por el grupo de investigación al que pertenecen los académicos del Lamper se obtienen por síntesis enzimática (patente en proceso), se purifican por cromatografía y se confirma su estructura por resonancia magnética nuclear (RMN). Son evaluadas in vitro en células de humano y han comprobado que generan un efecto indirecto de antibiótico contra bacterias patógenas de humano porque como tal no son antimicrobianas sino que producen elicitores en las células que son expuestas, generando una sobreexpresión de péptidos antimicrobianos, los cuales sí son antibióticos.
“Los péptidos antimicrobianos son sintetizados por nuestro cuerpo naturalmente; sin embargo, cuando una persona tiene una inmunodeficiencia innata por alguna mutación o polimorfismo en regiones regulatorias de estos genes, la administración de estos nuevos potenciales fármacos podría llegar a ser una eficaz alternativa de tratamiento”, detalla.
Hasta el momento, estos investigadores cuentan con moléculas tempranas (hits) con potencial de aplicación en tuberculosis, infecciones respiratorias y enfermedades infecciosas autoinmunes en la piel con modelos de queratinocitos y células epiteliales de pulmón.
Estas moléculas se obtienen en colaboración con el doctor Juan Carlos Mateos, investigador del CIATEJ Unidad Zapopan, quien lidera un grupo de trabajo en el área de Biotecnología Industrial donde se realiza síntesis química y enzimática.
“Generamos los diseños de las moléculas y el grupo del doctor Mateos los sintetiza y purifica. Después confirmamos la estructura con apoyo del grupo del doctor Fernando Dellamary, del Instituto de Madera, Celulosa y Papel (CUCEI) de la Universidad de Guadalajara, donde confirmamos la estructura con resonancia magnética nuclear”, detalla.
Prado Montes de Oca indica que la estrategia es transferir los desarrollos, y al respecto menciona que algunas empresas farmacéuticas nacionales y trasnacionales del “Big Pharma” han manifestado su interés en las moléculas.
Software que predice blancos terapéuticos
Miembro del Sistema Nacional de Investigadores (SNI) nivel I, el doctor Prado sostiene que referente al software han dado un importante paso al contar con una herramienta que puede predecir hasta con 84 por ciento de especificidad el efecto funcional de las variantes genéticas de los patentes lamperpacientes. “Lo seguimos perfeccionando ya que hay constantemente nueva información disponible”, explica.
Este desarrollo que se generó en el Lamper está en vías de ser patentado en Estados Unidos, al tiempo que en México se busca su registro como derechos de autor.
La idea de este software surgió en el doctor Prado en un curso al que asistió en el año 2006, cuando expertos en el tema del Instituto Europeo de Bioinformática (EBI-EMBL) y del Instituto Sanger del Reino Unido comentaron que no existía software para tales predicciones, ya que solo se interesaban en ver el impacto en regiones codificantes (que alteran la secuencia de una proteína).
“Como seguimos validando el software in vitro e in silico, esperamos en un futuro con base en las características del material genético de un paciente sugerir un APE o API específico, así como las dosis requeridas, en un procedimiento similar al realizado en farmacogenética. Lo que nosotros estamos haciendo son nuevas rutas encontrando también la razón por la que una persona es más susceptible —por razones genéticas— a tuberculosis, por ejemplo. En nuestras investigaciones hemos encontrado marcadores de susceptibilidad de dermatitis atópica y lepra lepromatosa”, añade.
El software integra datos de entrada de diferentes niveles de regulación génica humana como accesibilidad de cromatina (específica de línea celular/tejido), polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) y sus frecuencias alélicas personales/poblacionales, unión de factores de transcripción y su impacto por la presencia de SNP y niveles de expresión génica en las enfermedades.
Los resultados que arroja, una vez pasando los filtros de regulación génica, son qué factores de transcripción incrementan/disminuyen su afinidad de unión al ADN de regiones promotoras (reguladoras) de la persona/población étnica/población mundial sugiriendo qué rutas de señalización están afectadas por la presencia de la variante genética.
Hasta el momento, este software ha sido probado en tuberculosis, VIH/SIDA, psoriasis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, con algunos genes de péptidos antimicrobianos y otros genes relacionados a tales enfermedades, pero sus creadores aseguran que tiene el potencial para analizar cualquier tipo de genes y líneas celulares que estén incluidas en el proyecto Encode (acrónimo de Encyclopedia of DNA Elements), que es un catálogo de la información que se ha caracterizado acerca del genoma humano y que es elaborado por laboratorios de todo el mundo. También otras bases de datos complementarias alimentan el software.
“Con el software podemos descubrir blancos terapéuticos para muchas enfermedades y entonces creo que tiene esa potencialidad, de no solo explicarnos porqué, sino darnos pistas concretas para generar una solución. Para eso estamos conformando un equipo multidisciplinario donde estamos reclutando desde expertos programadores, genetistas, biólogos moleculares, microbiólogos, químicos, farmacólogos hasta profesionales destacados en estudios preclínicos y clínicos”, abunda.
Laboratorio nacional
El doctor Prado Montes de Oca, siendo un joven investigador, es un emprendedor nato. Biólogo de formación por la Universidad de Guadalajara, después de trabajar en empresas farmacéuticas y de montar y certificar un laboratorio de diagnóstico molecular, en CIATEJ se enfocó en el estudio de marcadores genéticos y de asociación genética, pero consideraba que frente a ello era necesario hacer más, de ahí que su siguiente travesía fuera el diseño de las moléculas de APE y API.
“Sentía que faltaba algo porque solo demostrábamos que estas personas eran susceptibles a determinada enfermedad por la presencia de tal variante genética y realmente no teníamos una solución o nuevo tratamiento, por lo que este pueden ser las moléculas que podríamos administrar con el respaldo del software, según las premisas de la medicina personalizada (también conocida como medicina de la precisión), es decir, suministrar al paciente correcto en las dosis correctas”, comparte.
El investigador detectó la necesidad en México de ampliar las investigaciones en el área. Fue así que con el apoyo y la visión del director general del CIATEJ, el doctor Inocencio Higuera Ciapara, se instaló el Lamper en este año, gracias al trabajo de los últimos años de Prado Montes de Oca.
Al ser único en su tipo en nuestro país, el CIATEJ pretende que tal laboratorio amplíe sus capacidades de procesamiento de información y caracterización molecular de enfermedades, y para ello planean aplicar para la convocatoria del Programa de Laboratorios Nacionales del Conacyt.
“Lo que queremos es que Lamper se consolide y llegue a ser un laboratorio nacional, vimos que de las áreas de oportunidades era una de las más fuertes por el software que hemos desarrollado con el que tenemos ventajas competitivas y también en el tema de las nuevas moléculas. Por ambos motivos fue una estrategia inteligente porque además ya estábamos trabajando con algunas colaboraciones internacionales”, detalla.
Y es que, destaca, estas investigaciones son un nicho de oportunidad para México porque en el mundo hay muy pocos grupos que se dedican a los APE, uno recientemente formado en Estados Unidos y otro más en China, además del grupo multinacional antes mencionado.
Otra ventaja para el Lamper son las colaboraciones que tiene con científicos de otros países, entre ellos el doctor Gudmundur Gudmundsson de la Universidad de Islandia, quien es pionero en el estudio de péptidos antimicrobianos y que descubrió la catelicidina; el doctor Wentian Li, del Centro de Genómica y Genética Humana Robert S. Boas, quien es experto en genética médica, estadística, genómica y bioinformática.
Además trabajan con los doctores Michael Zasloff, del Instituto de Trasplantes de la Universidad de Georgetown, descubridor de la magainina; Ulvi Kahraman Gürsoy, del Instituto de Odontología de la Universidad de Turku, en Finlandia; y Donald Davidson, de la Universidad de Edimburgo, en Reino Unido.
Bajo estas líneas de colaboración, la parte mexicana está interesada en proyectar el Lamper con la aplicación del software que diseñaron para predecir algunos polimorfismos funcionales de población en Islandia, porque en ese país tiene secuenciada la información genética de todos sus habitantes. A la par, el director del Lamper busca establecer colaboración con investigadores de los proyectos Encode, Epigenoma Humano y de los 100 Mil Genomas, que implementó el gobierno de Reino Unido, así como la iniciativa de Medicina de Precisión de Estados Unidos impulsada por el presidente Barack Obama.
Medicina personalizada
La medicina personalizada tiene como base el conocimiento y diagnóstico molecular de la genética del paciente como de las enfermedades para el diseño y administración de medicamentos. Esta disciplina representa amplias oportunidades gracias a la información del genoma humano y el trabajo de varias disciplinas científicas, como la genómica, la farmacogenómica, la bioinformática y la proteómica, entre otras.
Fuente: Sabater Tobella, Juan y Gloria Sabater Sales. Medicina personalizada posgenómica. Conceptos prácticos para clínicos.